所属事務所の発表によると、2021年4月末に肺がんが発覚した水木は入退院を繰り返しながら放射線治療や薬物療法を行い、約1年7カ月にわたって闘病生活を続けていたが、12月6日に救急搬送先の病院にて息を引き取ったという。
脳転移やリンパ節転移、髄膜播種を伴う厳しい病状だったが、「生涯現役」を目標に治療とリハビリに励み、活動を継続。11月27日には東京・大手町よみうりホールで行われた「水木一郎・堀江美都子 ふたりのアニソン#19」に出演し、ファンの前で笑顔を見せていた。
通夜並びに葬儀は、遺族の意向により近親者のみで執り行われた。お別れの会などについては、遺族と相談のうえ、後日行われる予定。
1968年に歌謡歌手としてデビューした水木は、1971年に「原始少年リュウ」の主題歌をきっかけに活動の場をアニメソングへと移した。以降「マジンガーZ」「バビル2世」「仮面ライダーX」「超電磁ロボ コン・バトラーV」「宇宙海賊キャプテンハーロック」などアニメ、特撮番組の主題歌を数多く発表し「アニメソングの帝王」の異名を得ることに。1999年には前人未踏の「24時間1000曲ライブ」も敢行。自身の持ち歌は1200曲を越え、近年は中国、フランス、シンガポール、タイなど海外でもライブを実施していた。Wikipediaにおいて、もっとも多くの言語で紹介された日本人としても知られている。
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